Гидроксихлорохин и азитромицин: новые данные об эффективности против COVID-19

Считается, что на позицию Трампа повлиял известный французский вирусолог из Средиземноморского института инфекционных заболеваний Дидье Рауль. В своё время он открыл гигантские мимивирусы, марсельвирусы и фаустовирусы, а его индекс Хирша равен 144 (или 148 если прибавить дубли), однако его пилотная работа по проверке эффективности комбинации гидроксихлорохина и азитромицина была подвергнута разгромной критике со стороны других ученых.

Что такое гидроксихлорохин и азитромицин?

Гидроксихлорохин — это препарат против малярии, на основе синтетического аналога хинина (хлорохина). Он был взят на вооружение медиками ещё в 1955 году. Его действующее вещество проникает в мембранные пузырьки — эндосомы, которые образуются внутри клеток, и изменяет их водородный показатель (pH). Предположительно, вирус SARS-CoV-2 также попадает внутрь клетки, будучи заключенным в мембранный пузырёк.

При определенных показателях кислотности среды внутри эндосомы, мембранные белки вируса могут начать перекачивать протоны, понижая pH уже внутри вирусной частицы и вызывая ее распад, что и приводит к высвобождению РНК вируса внутрь клетки. Поэтому неблагоприятный водородный показатель в мембранных пузырьках надежно «отключает» вирусную активность.

Азитромицин — антибиотик широкого спектра против большинства бактерий, включая возбудителей пневмонии у человека. Его основная роль в лечении — подавление сопутствующих инфекций, с которыми уже не справляется занятый борьбой с коронавирусом иммунитет. Помимо того, он вероятно может значительно усиливать антивирусную активность гидроксихлорохина.

Почему предложенные препараты вызывают сомнения в своей эффективности?

Всё дело в том самом первом исследовании под руководством Дидье Рауля. К нему есть несколько претензий:

1) Маленькая выборка испытуемых. В экспериментальной группе 20 человек, а в контрольной 16.
2) Обе группы участников эксперимента находились в разных больницах, а значит на них могли воздействовать различные факторы окружающей среды. Кроме того, они отличались по возрасту и выраженности симптомов.
3) Испытуемые знали, что получают лекарственные средства или же не получают экспериментального лечения.
4) Пациенты находились на разных стадиях течения болезни.
5) У части испытуемых сразу же начались побочные эффекты от приема лекарств, и они были исключены из финальной статистики.
6) Некоторые больные получали комбинацию препаратов, а другие только гидроксихлорохин.
7) Выводы об эффекте лечения делались на основе ПЦР-тестов на наличие вирусной РНК в пробах из носоглотки, без учета полной клинической картины и компьютерной томографии легких.

Большинство этих претензий нельзя считать существенными в отношении именно научной работы Дидье Рауля. Он недвусмысленно, прямо в заглавии своей статьи заявил, что это предварительные результаты открытого нерандомизированного исследования. И это нормальная практика.

Обычно открытые исследования всегда проводят в качестве пилотажа перед более сложными испытаниями с использованием двойного слепого метода. Однако и основанием для включения гидроксихлорохина, например, в официальные рекомендации Министерства здравоохранения такие работы быть не могут.

Что стало известно сейчас?

Вслед за первым исследованием команда Дидье Рауля провела второе. В нём уже приняло участие 80 пациентов с COVID-19, таким образом выборка была увеличена в четыре раза. На этот раз все пациенты получали комбинированное лечение гидроксихлорохином и азитромицином, а 77 из них проходили госпитализацию прямо в Средиземноморском институте инфекционных заболеваний в Марселе (Франция).

Во введении доктор Рауль приводит данные из китайских исследований, в которых отмечается, что выделение вирусов у зараженных людей в среднем продолжается 20 дней. Минимальный срок — 8 суток, а максимальный может достигать 37 дней, то есть даже после того, как пациент был избавлен от выраженных симптомов.

Всё это создает опасность дальнейшего распространения коронавируса и увеличения масштабов пандемии. Поэтому наиболее действенным способом преодолеть такую ситуацию могут стать средства, радикально подавляющие выделение вируса, а значит и снижающие заразность его носителей.

Исходя из этого, в новой работе французские вирусологи оценивали три показателя:

1) Клинические результаты;
2) Заразность пациентов (согласно данным ПЦР-теста пробы из носоглотки);
3) Продолжительность пребывания в стационаре.

На этот раз участников эксперимента разбили на две группы: одна с поражением верхних дыхательных путей (ринитом и фарингитом), а вторая — нижних (бронхитом и пневмонией).

Прислушавшись к критике предыдущего исследования, команда Рауля тщательно задокументировала время между наступлением симптомов и поступлением в стационар, а также до начала лечения. Были учтены и все факторы риска у каждого пациента: пожилой возраст, рак, сердечно-сосудистые заболевания, гипертония, диабет, хроническая обструктивная болезнь легких, ожирение и любое иммуносупрессивное лечение. Всем участникам эксперимента регулярно проводили КТ легких и брали мазки из носоглотки для ПЦР-тестирования.

Схема лечения включала пероральный приём 600 мг гидроксихлорохина (три раза в день по 200 мг) в течение 10 дней, азитромицина (500 мг в первый день и по 250 мг в последующие), а для пациентов с выраженной пневмонией добавлялся ещё антибиотик цефтриаксон. Терапия начиналась со дня поступления больного в стационар или сразу на следующие сутки.

Такой подход позволил добиться отрицательных ПЦР-тестов на содержание коронавируса в пробах из носоглотки у 83% пациентов на седьмой день, и у 93% на восьмой. А на 12 день (два дня после курса лечения) не осталось ни одного потенциально заразного пациента. Доктор Рауль настаивает, что это маркер быстрого снижения вирусной нагрузки и свидетельство эффективности предложенной терапии.

65 пациентов (81,3%) провели в инфекционном отделении от начала лечения до выписки всего пять дней. Однако настораживает, что для 15% пациентов всё равно в ходе лечения потребовался кислород, трое человек были переведены в палату интенсивной терапии, где один из них — 74 лет от роду — находился и на момент публикации исследования, а ещё один 86-летний пациент не был вовремя подключен к аппарату ИВЛ и скончался.

Дидье Рауль отмечает, что у всех, кто поступил в больницу института на ранней стадии заболевания, его группе удалось предотвратить развитие тяжелой пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), за исключение погибшего пациента, который уже прибыл в тяжелом состоянии.

А зачем обязательно принимать и азитромицин, ведь с пневмонией боролись другим антибиотиком?

Французские вирусологи дали ответ и на этот вопрос в экспериментах с культурами клеток в чашках Петри. Они заражали клетки эпителия почки африканской зеленой мартышки в пробирках с добавками питательной среды из эмбриональной бычьей сыворотки и глутамина. После чего добавляли туда гидроксихлорохин в концентрации равной 1, 2 или 5 микромолям или азитромицин в концентрации 2, 5 и 10 микромолей, либо комбинации этих препаратов.

Ключевым моментом в исследовании стал показатель множественности инфекции. Он отражает соотношение числа вирусов к клеткам-мишеням. Чем этот показатель выше, тем больший процент клеток инфицирован хотя бы одной вирусной частицей. Рауль и его команда рассмотрели две группы образцов: с высокой множественностью инфекции, равной 2,5 (около 90% инфицированных клеток) и низкой — 0,25 (чуть больше 20%).

Как выяснилось, при низкой множественности инфекции оба препарата по отдельности не имели выраженного эффекта, за исключением умеренного результата гидроксихлорохина в концентрации 5 микромолей. В то же время комбинация препаратов в концентрации 5 микромолей гидроксихлорохина и 5/10 микромолей азитромицина показала существенное сокращение в размножении коронавируса в культуре клеток.

Для высокой множественности инфекции умеренный эффект дало сочетание 2 микромолей гидроксихлорохина и 10 азитромицина. Таким образом, вероятно, оба препарата каким-то образом усиливают действие друг друга, хотя механизм этого явления пока не установлен.

Надо отметить, что в этой работе Раулю удалось использовать такие концентрации действующих веществ, которые можно наблюдать в отдельных случаях в тканях легких пациентов, а значит они достижимы в живом организме без расплаты в виде тяжелых побочных эффектов.

Другой важный момент — приём комбинации гидроксихлорохина и азитромицина надо начинать как можно раньше, пока заболевание не набрало обороты. В этом случае есть шанс приостановить его течение. Но если вирусная нагрузка радикально повысится, толка от лечения уже почти не будет.

И что будет дальше?

Дидье Рауль, как хэдлайнер и топовый учёный с мировым именем, а также весь коллектив Средиземноморского института инфекционных заболеваний ведут активную пропаганду своего протокола лечения в социальных сетях и СМИ.

Так, совсем недавно Рауль опубликовал твит, в котором заявил, что в институт поступило 16 506 пациентов с подозрением на COVID-19. Все они были протестированы и 1 988 человек оказались положительны на SARS-CoV-2. Из них в ходе пребывания в институтской клинике умерло 13, а ещё 1003 получали (или продолжают получать) лечение по схеме гидроксихлорохин плюс азитромицин. В этой экспериментальной группе погиб лишь один пациент, вероятно, как раз тот 86-летний, доставленный в тяжёлом состоянии.

Но и это не конец, практически впервые в мировой научной практике Рауль… опубликовал тизер своей новой научной статьи! А вдогонку к нему и таблицу с данными по итогам исследования, где прослежен эффект лечения в зависимости от возраста, наличия хронических заболеваний, приема иных препаратов и прочих факторов.

В этой работе выборка уже из 1061 пациента (при этом отдельно отмечается, что данные по ним до этого не публиковались). Провести подробный анализ статьи за её отсутствием пока не представляется возможным. Декларируется, что отслеживались три показателя: смерть пациента, ухудшение состояния и выделение вируса. При этом хорошие результаты по итогам 10 дней терапии отмечены у 973 пациентов (91,7%). В чём конкретно они заключаются до конца не ясно, видимо в том, что пациент остался жив, ему стало лучше, уменьшилась вирусная нагрузка или в фарингоназальной пробе коронавирус больше не определялся с помощью ПЦР-теста.

Для 46 пациентов каких-либо существенных результатов добиться не удалось. Десять из них отправили в палату интенсивной терапии, пять умерло, а ещё 31 потребовалась продолжительная госпитализация (от 10 дней и более). Тем не менее, на момент публикации 25 из них удалось вылечить и лишь 16 продолжают находиться под наблюдением.

Плохие результаты Рауль связывает с пожилым возрастом — все погибшие были от 74 до 95 лет — и поступлением уже в тяжелом состоянии в клинику института, а также с использованием пациентами для лечения гипертонии селективных бета-блокаторов и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Сейчас остаётся один ключевой вопрос ко всем работам группы Рауля: действительно ли применение комбинации гидроксихлорохина и азитромицина препятствует дальнейшему развитию болезни и протеканию её в относительно легком варианте, или же, он представляет как доказательство эффективности результаты на пациентах, которые и так болели в умеренной форме, а следовательно выздоровели бы в любом случае и без особых осложнений?

Пока внятно ответить на это вопрос нельзя, но тем не менее гидроксихлорохин и азитромицин остаются одним из немногих потенциальных вариантов лечения на безрыбье отсутствия других, хоть как-нибудь проверенных не только in vitro средств. Поэтому пренебрегать ими в ходе клинических испытаний новых лекарств точно не стоит. Кстати, подобные испытания уже идут в целом ряде стран мира (под эгидой ВОЗ).

В заключение мы хотели бы обратить внимание читателей на важный момент: не занимайтесь самолечением и не принимайте описанные в статье препараты без рекомендации врача! Всё описанное выше только результаты научных исследований на передовой в борьбе с коронавирусом. Любое неконтролируемое употребление сильнодействующих лекарственных средств может привести к тяжким последствиям. Это в особенности относится к такому препарату, как гидроксихлорохин, имеющему крайне неприятные побочные эффекты.