Ученые выяснили, что приводит к появлению метастазов при раке кишечника

Результаты работы опубликованы в журнале Molecular Oncology. Рак кишечника занимает третье место по распространенности среди всех онкологических заболеваний. Зачастую он никак себя не проявляет, обнаруживается лишь на поздних стадиях и плохо поддается лечению. Решающим фактором, определяющим выживаемость пациентов с колоректальным раком, является наличие метастазов в других органах. В 90 процентов случаев именно метастазы становятся причиной смерти больных с раком кишечника.

Опухолевые клетки, открепившиеся от первичной опухоли, могут впоследствии образовать метастазы только в том случае, если среди них есть стволовые опухолевые клетки. О наличии таких клеток говорит повышенный уровень экспрессии белка CD44: при развитии онкологических заболеваний его количество часто сильно возрастает. При этом CD44 отличается многообразием изоформ — различных форм одного белка, происходящих от одного и того же гена. Предыдущие исследования показали, что в опухолях колоректального рака присутствуют третья и четвертая изоформы, но их роль в развитии онкологии оставалась противоречивой.

Международный коллектив исследователей при участии ученых факультета биологии и биотехнологии НИУ ВШЭ проанализировал данные пациентов c раком кишечника и сравнил уровень экспрессии тотального белка CD44 и отдельных его изоформ. Оказалось, что у людей с большей экспрессией третьей изоформы течение заболевания и выживаемость были лучше. При этом у пациентов с высокой экспрессией четвертой изоформы опухоль вела себя более агрессивно и метастазировала.

Благодаря анализу данных пациентов авторам исследования удалось выявить, что эти две изоформы одного и того же белка регулируют в организме одинаковые процессы, но в противоположных направлениях: изоформа 3 способствует тому, чтобы клетка «дышала» и вела себя спокойно, в то время как изоформа 4 провоцирует гипоксию, которая способствует более агрессивному поведению опухолевых клеток.

«Если клеткам опухоли не хватает кислорода, они начинают подавать сигналы, чтобы сосуды прорастали внутрь опухоли. Когда сосуды близко, злокачественным клеткам легче попасть в кровоток, распространиться по организму и снова проникнуть в ткань в удаленном от первичной опухоли месте. Если в первичной опухоли были стволовые клетки, которые сумели отделиться, они смогут образовать новую опухоль, метастаз. Кроме того, гипоксия приводит к трансформации самих опухолевых клеток, делая их более агрессивными, что, по-видимому, играет ключевую роль в случае колоректального рака с высокой экспрессией изоформы 4 рецептора CD44», — объясняет Диана Мальцева, один из авторов исследования, заведующая Международной лабораторией микрофизиологических систем НИУ ВШЭ.

Ученые также экспериментально подтвердили свою гипотезу о роковой роли CD44. В ходе эксперимента клетки колоректального рака человека, в которых подавили экспрессию белка СD44, подсадили мышам. Несмотря на то что клетки образовывали первичную опухоль, выживаемость мышей становилась лучше. У животных с «выключенным» геном, кодирующим белок CD44, образовывалось значительно меньше метастазов в легких, печени и костном мозге по сравнению с контрольной группой мышей, которым подсаживали раковые клетки с активным CD44.

«Мы впервые получили ответы на очень важные вопросы: какая изоформа CD44 самая опасная для человека с раком кишечника, как связаны между собой третья и четвертая изоформы, что будет, если подавить экспрессию этого белка. Но многое нам еще только предстоит узнать, — рассказывает Диана Мальцева. — Например, при трансформации нормальной ткани в опухолевую увеличивается экспрессия изоформы 3, а вот способность опухоли к дальнейшему распространению, по-видимому, определяется уже изоформой 4. Возможно, течение и агрессивность колоректального рака зависит именно от соотношения этих двух изоформ».

Результаты исследования могут стать первым шагом на пути к созданию нового метода лечения рака кишечника: ингибирование четвертой изоформы белка CD44 позволило бы снизить вероятность появления метастазов у пациентов и значительно сократить смертность от колоректального рака. Исследование осуществлено в рамках Программы фундаментальных исследований НИУ ВШЭ.