Группе российских ученых из МФТИ и ИБХ РАН удалось выяснить различия структуры мембранных доменов в семействе рецепторов инсулина, а также объяснить факторы, влияющие на их функционирование. Полученные знания открывают перспективы для разработки новых таргетных методов лечения ряда хронических заболеваний, в том числе эндокринных и нейродегенеративных.
Схема модели передачи сигналов инсулиновыми рецепторами через мембрану клетки /© Эдуард Бочаров
Исследование представлено в International Journal of Molecular Sciences. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда. Группа рецепторов инсулина играет важную роль при передаче межклеточных биохимических сигналов через мембрану клетки (толщиной всего четыре наногметра) для многих физиологических процессов. Аномальная активность инсулиновых рецепторов может быть сигналом патологий человека, включая диабет, рак и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера. Точные знания о молекулярных механизмах работы этих рецепторов в клеточных липидных мембранах и их «поломках» дадут ключ к созданию более совершенных целенаправленных лекарств.
Рецепторы инсулинового семейства обладают удивительным отличием: имея очень схожее между собой уникальное строение, отличное от других рецепторов с тирозинкиназной активностью, данные рецепторы сильно различаются по своим функциям и расположению в органах и тканях организма человека. От чего это зависит и чем обусловлено?
Научный коллектив ученых из Московского физико-технического института и Института биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН с коллегами из московских медицинских центров провел сравнительное исследование всех трех представителей рецепторов InsR, IGF1R и IRR инсулинового семейства с применением спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР-спектроскопии) высокого разрешения и атомистического компьютерного моделирования.
«В результате опытов нам удалось установить, что вариативность структурно-динамических свойств трансмембранных доменов в инсулиновых рецепторах и их характера взаимодействия с окружающими липидами существенно различаются у представителей семейства. В частности, мы зафиксировали, что именно рецептор IRR, не имеющий собственного белкового лиганда, отличается высокой подвижностью трансмембранного домена, в результате которой у рецептора, по-видимому, наблюдается повышенная чувствительность к липидному составу мембраны и окружающей клетку среде, например защелачиванию.
Реакция на слабощелочную среду — уникальная черта IRR, которой не обладают другие рецепторы инсулинового семейства. Раннее моими коллегами было показано, что он является сенсором внеклеточного рН и его функция — регуляция кислотно-щелочного баланса почками в организме. В целом выдвинутая нами обобщенная молекулярная модель конформационных перестроек и межмолекулярных взаимодействий при активации рецепторов инсулинового семейства учитывает сложное и постоянно меняющееся окружение клеточной мембраны», — рассказал Эдуард Бочаров, доцент кафедры биофизики МФТИ, заведующий лабораторией биомолекулярной ЯМР-спектроскопии ИБХ РАН.
По мнению авторов работы, предложенная модель передачи сигналов рецепторами через мембрану клетки открывает перспективы для разработки новых таргетных методов лечения нейродегенеративных, эндокринных и онкологических заболеваний. Все они связаны с дисфункцией рецепторных тирозинкиназ в организме человека. В настоящее время коллектив продолжает исследовать различные мембранные рецепторы методами биофизики и структурной биологии, изучая в том числе молекулярные механизмы патогенеза, обусловленные онкогенными мутациями.
