Российские ученые обнаружили, что фиброз почек — замещение нормальной ткани органа соединительной тканью — приводит к резкому снижению активности гена PAQR5, кодирующего одноименный прогестероновый рецептор. Эксперименты на крысах показали, что из-за этого снижается чувствительность почечной ткани к половому гормону прогестерону, негативно сказываясь на прогнозе лечения. Открытый биологами механизм может использоваться при разработке препаратов для лечения заболеваний почек, в том числе рака.
Невосприимчивость к половому гормону прогестерону негативно повлияла на прогноз лечения фиброза почек / © Getty images
Результаты исследования, поддержанного грантом Президентской программы Российского научного фонда РНФ, опубликованы в журнале Scientific Reports. Фиброз развивается, когда нормальная ткань в результате хронической болезни почек замещается соединительной. Ее разрастание превращает почку в один большой «рубец», и орган постепенно теряет свои функции.
Предыдущие исследования показали, что при остром сосудистом повреждении почки однократное введение высокой дозы прогестерона помогает стабилизировать состояние органа, снижая давление в его кровеносных сосудах, а также расширяя мочеточники. Однако механизмы участия прогестерона в физиологии почек изучены недостаточно, несмотря на то, что ученые нашли мембранные и ядерные рецепторы, которые помогают клетке воспринимать и реагировать на прогестерон, а также систему ферментов, перерабатывающих гормон.
Ученые из Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова (Москва) предположили, что прогестерон будет оказывать защитное воздействие на почку при ее повреждении. Исследователи смоделировали хроническое повреждение почки, приводящее к фиброзу, пережав мочеточник у самок крыс.
«Мы использовали только самок, поскольку у них прогестерон вырабатывается в яичниках — женских половых железах, которые в рамках эксперимента, чтобы смоделировать полное отсутствие прогестерона, можно было удалить, не повредив почки. У самцов же прогестерон выделяется надпочечниками — железами, расположенными в непосредственной близости от исследуемого органа, — и их удаление могло повлиять на работу жизненно важных систем организма», — объясняет участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Полина Абрамичева, первый автор работы, научный сотрудник Лаборатория структуры и функции митохондрий НИИ ФХБ.
В эксперименте участвовало пять групп животных. Первая — контрольная, вторая — крысы с пережатым мочеточником, третья — с удаленными яичниками, четвертая и пятая — и с пережатым мочеточником, и с удаленными яичниками. Пятая группа при этом дополнительно получала инъекции прогестерона.
Когда авторы пережали мочеточники животных, в почечных клубочках, фильтрующих из крови первичную мочу, возросло давление и снизилось кровообращение, — возникла так называемая ишемия. В результате в почечные клубочки долго не поступала кровь, и почечная ткань начала замещаться соединительной, то есть возникал фиброз.
Авторы отслеживали развитие фиброза по изменению уровня ферментов, специфичных для соединительной ткани, а также молекул, отвечающих за воспаление. Эти маркеры говорят о том, что в ткани идет процесс «рубцевания», результатом которого и становится фиброз. После двух недель эксперимента ученые исследовали количество рецепторов прогестерона PAQR5, а также влияние прогестерона на прогресс фиброза. Однако гипотеза ученых не подтвердилась: прогестерон вызывал слабое защитное действие.
Неожиданно авторы обнаружили совершенно другое явление: фиброз, затрагивающий канальцы почек и ткани, окружающие их, вызывает резкое уменьшение количества мембранного прогестеронового рецептора PAQR5, что ведет к значительному снижению чувствительности почки к прогестерону. Именно это и обуславливает отсутствие защитного эффекта. Вывод подтверждается следующим наблюдением: если у крысы был перекрыт только один мочеточник из двух, снижение уровня PAQR5 наблюдалось лишь в одной почке, тогда как в другой он оставался неизменным.
Ранее снижение количества прогестероновых рецепторов PAQR5 связали с неблагоприятным прогнозом рака почки. В случае этого заболевания клетки внутри опухоли также подвержены фиброзу. Открытие влияния фиброза на прогестероновые рецепторы позволяет предположить, что улучшить состояние пациентов с таким заболеванием можно, если искусственно — с помощью лекарственных препаратов — восстановить уровень рецепторов в почке.
«В дальнейшем мы планируем проанализировать, каким образом изменяется активность гена PAQR5 в различных острых и хронических моделях повреждения почки, таких как ишемия. Также мы планируем оценить, как различается активность мембранных и ядерных вариантов прогестеронового рецептора у крыс обоих полов при различных повреждениях почки», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Егор Плотников, доктор биологических наук, профессор РАН, заведующий лабораторией структуры и функции митохондрий НИИ ФХБ.
