Распространенность инфекций, против которых бессильны антибиотики, во всем мире растет примерно на 15% ежегодно. В результате становится все труднее лечить не только тяжелые заражения крови, но и распространенные болезни — от цистита до кишечных расстройств, вызываемых, например, устойчивыми штаммами кишечной палочки. Эти патогены уже сегодня являются причиной миллионов смертей в год.
Однако угроза лекарственной устойчивости не ограничивается только бактериальными инфекциями. Схожая, и не менее серьезная, проблема возникает в онкологии: злокачественные опухоли тоже учатся противостоять терапии. Раковые клетки вырабатывают механизмы, сводящие на нет действие химиопрепаратов, что приводит к рецидивам и прогрессированию болезни. Поэтому современная наука ищет подходы, способные преодолеть обе эти формы устойчивости.
Сегодня для этого используют несколько способов, однако ни один из них не является универсальным решением. Первый — комбинированная терапия, когда пациенту назначают несколько разных лекарств одновременно. Это повышает шансы на успех, но и многократно увеличивает токсическую нагрузку на организм, делая лечение более тяжелым, дорогим и сложным. Второй путь — разрабатывать препараты, нацеленные на конкретный белок или механизм внутри раковой клетки или бактерии, без которого они не могут жить. Однако проблема в том, что патогены и опухоли постоянно мутируют и, найдя способ обойти эту зависимость, делают лекарство бесполезным.
Более перспективным направлением считается создание молекулярных гибридов — единых молекул, сочетающих два и более лечебных действия, например, атаку на опухоль и снятие воспаления. Это позволяет блокировать болезнь сразу по нескольким направлениям, что повышает эффективность и затрудняет выработку устойчивости.
Проблема в том, что современные технологии создания таких молекул несовершенны. Они производят «гибриды» с размытой, нестабильной структурой. А для точной атаки на болезнь лекарству необходима четкая, строго определенная трехмерная форма, как у ключа. Без нее вещество не может надежно соединиться со своей мишенью в организме и теряет силу. Представьте, что вам нужно собрать точный инструмент из деталей «Lego», но вместо жестких кубиков у вас — гибкая резина. Собрать можно, но стабильной объемной формы не получится, и работать инструмент будет плохо.
Чтобы преодолеть это ограничение, ученые Пермского Политеха разработали методику, заставляющую гибридную молекулу самостоятельно сворачиваться в стабильную трехмерную структуру, и успешно применили ее, получив новые соединения, которые по своей структуре могут обладать противовоспалительным и противоопухолевым потенциалом. Статья опубликована в журнале Russian Journal of Organic Chemistry.
На практике это может помочь, например, в лечении тяжелого артрита, псориаза суставов, некоторых патологий кишечника (например, болезни Крона) или опухолей, которые плохо поддаются химиотерапии. Сейчас при таких заболеваниях нужны два препарата: один (например, на основе антипирина вроде анальгина) — для снятия боли и воспаления, другой — для подавления патологического процесса. Это увеличивает нагрузку на организм и риск побочных эффектов.
Новый способ позволяет создать одну молекулу, которая будет делать и то, и другое, что потенциально снизит вредное воздействие, ведь вместо двух разных молекул с их побочными эффектами будет работать одна — более точная.
Именно поэтому ученые взяли в качестве ключевого компонента антипирин — известное обезболивающее вещество. Используя его как общую основу, они создали две разные молекулы: одну, дополнив ее фрагментом мочевины, и другую — тиомочевины. Оба соединения проявляют противоопухолевую и противовоспалительную активность.
Но перед сборкой молекулы антипириновую основу нужно было активировать, растворив и нагрев ее. После этой подготовки к ней удалось присоединить мочевину и тиомочевину, что дало два типа гибридных молекул.
Дальше начался самый важный этап метода — циклизация молекулы.
— Для этого каждый продукт соединений — и с мочевиной, и с тиомочевиной — мы отдельно растворяли в метилате натрия — вещество, инициирующее реакцию, — и нагревали его в течение 6-8 часов. Реакция успешно прошла только для ряда с мочевиной. В этих молекулах произошла ключевая перестройка: один фрагмент соединился с другим, замыкая структуру с образованием спиропродуктов. Так мы получили принципиально новые вещества. А вот с гибридами на основе тиомочевины, в тех же самых условиях, ничего подобного не случилось — они остались без изменений, — объяснил Вадим Лядов, старший преподаватель кафедры «Химические технологии» ПНИПУ.
Это говорит о том, что разработанный метод «циклизации» является высокоизбирательным. Ключевое различие заключается в атоме кислорода в мочевине, который обеспечивает необходимую для перестройки химическую активность.
В то же время созданные на основе тиомочевины молекулы открывают собственное перспективное направление. Они могут лечь в основу новых, более эффективных препаратов, в том числе для лечения заболеваний щитовидной железы, где лекарства на их основе уже давно и успешно применяются.
Следовательно, метод — это не универсальный инструмент, а точный ключ, который подходит только к молекулам с определенными «кислородными» фрагментами, подобными мочевине. Это ценное открытие позволяет не тратить время на бесперспективные варианты и сразу проектировать подходящие соединения.
Таким образом, ученые получили новые гибридные молекулы и нашли способ придавать им жесткую трехмерную форму. Выход нужных, запланированных веществ достигал 68%, что подтверждает эффективность методики.
Это создает основу для принципиально новых лекарств. Их стабильная форма и комплексный состав позволят бороться с воспалением, хронической болью и болезнями, не поддающимися стандартной терапии. Таким образом, технология открывает путь к замене нескольких препаратов одной точной молекулой, что сократит количество таблеток, снизит токсическую нагрузку на организм и уменьшит риск побочных эффектов. Такой подход нацелен на лечение сложнейших состояний — от тяжелых хронических воспалений до устойчивых форм опухоли, — внося прямой вклад в преодоление глобальной проблемы лекарственной устойчивости.