Нарастающая проблема потери чувствительности бактерий к антибиотикам заставляет ученых искать альтернативные способы лечения инфекционных заболеваний. Среди них чаще всего упоминаются бактериофаги — вирусы, способные уничтожать целевые штаммы возбудителей инфекций, в том числе «супербактерии», у которых наблюдается устойчивость к большинству известных антибиотиков. Во многих случаях, чтобы справиться с источником инфекции, фаготерапия применяется как самостоятельный метод лечения. Однако в последнее время появляется все больше исследований, которые показывают, что комбинация антибиотиков и фагов в терапии может значительно повышать эффективность лечения бактериальных инфекций. Поговорили об этом с советником по науке холдинга «Нацимбио» Госкорпорации Ростех Игорем Никитиным.
Совместное применение бактериофагов с антибиотиками помогает эффективнее справляться с патогенами / © Новиков Илья Александрович, пресс-служба Ростеха
— Как может повлиять на эффективность лечения совместное применение бактериофагов и антибиотиков?
— Между антибиотиками и бактериофагами нет единого механизма взаимодействий, который наблюдался бы в неизменном виде у всех пациентов. Все зависит от особенностей бактерий, вызвавших инфекцию, свойств фагов и применяемых антибактериальных препаратов. Существует множество механизмов, через которые «пожиратели бактерий» и антибиотики влияют друг на друга. Не все они еще изучены, и некоторые очень сложны.
Но тем не менее, если обобщить, то мы можем говорить о трех вариантах взаимодействия друг с другом. Первый из них – аддитивный эффект. Он наблюдается, когда антибиотик и бактериофаг (фаг) проявляют антибактериальную активность независимо друг от друга и не влияют друг на друга. Эффективность их воздействия при этом суммируется. Если совсем упрощать, то можно сказать так: антибиотик справляется с теми бактериями, с которыми может, а фаг «добивает» остальные.
В качестве яркого примера действия этого эффекта может послужить случай из практики американских врачей. В 2012 году у 76-летнего американца после операции на аневризме аорты развилась инфекция, вызванная синегнойной палочкой, устойчивой ко многим видам антибиотиков. В течение нескольких лет специалисты регулярно проводили лечение, но бактерии не сдавались. Тогда ученые из Йельского университета предложили экспериментальный метод терапии: бактериофаг в сочетании с антибиотиком, где в качестве борца с антибактериальной инфекции был выбран фаг, который эффективно разрушает биопленки синегнойных палочек. Пациенту ввели бактериофаг, после чего провели короткий курс лечения антибиотиком. В результате инфекция была элиминирована.
Помимо вышеназванного аддитивного варианта, во время проведения комбинированной терапии фагами и антибиотиками может возникать эффект синергии, при котором действия препаратов усиливают друг друга. Результат такого взаимодействия получается намного значительнее, чем просто сумма действий двух препаратов. Это можно сравнить с умножением. Например, вирус может упростить проникновение антибактериального препарата в клетку, что в свою очередь может создать условия для того, чтобы фаги быстрее размножались. О конкретных механизмах еще поговорим ниже.
Третий вариант взаимодействия – антагонизм. Это некий аналог вычитания, когда фаг и антибиотик мешают друг другу, и итоговый эффект получается слабее. Несмотря на то, что такой эффект встречается не так часто, его нужно учитывать, подбирая фаг и антибиотик.
— Как бактериофаги и антибиотики помогают друг другу?
— В зависимости от того, как может себя вести вирус после заражения бактерии, все фаги делят на вирулентные и умеренные. В медицинской же практике используют вирулентные, которые превращают клетку-хозяина в фабрику по производству своих копий и разрушают ее – вызывают лизис.
Вирулентные фаги могут «сотрудничать» с антибиотиками разными способами. Рассмотрим некоторые потенциальные механизмы, которые описываются в научных работах.
Антибиотики приводят к удлинению бактериальной клетки, так называемой филаментации – не совсем обычному делению бактериальных клеток в ответ на различные стрессовые факторы. Бактерия как бы делится, но ее потомки не отделяются друг от друга, и в итоге получается одна длинная клетка с несколькими хромосомами. Ее не могут «проглотить» одноклеточные хищники и клетки иммунной системы. Также филаментация делает бактерии более устойчивыми к антибиотикам, но в то же время это может оказаться на руку и самим фагам. Из-за некоторых изменений в бактериальной стенке ферменты бактериофагов легче разрушают ее, и размножение вирусов происходит быстрее. Например, ученые наблюдали подобный эффект, когда применяли антибиотики из групп бета-лактамов и хинолонов на кишечных палочках и иерсиниях.
Также фаги могут разрушать биопленки, которые в некотором роде являются «крепостью» – ее бактерии строят для себя из останков себе подобных, чтобы защититься от угроз извне, в том числе от антибиотиков. В геноме вируса могут быть закодированы ферменты – деполимеразы, которые разрушают полисахариды – один из основных компонентов биопленок. В первую очередь это нужно самим фагам, чтобы «вскрывать» подобные сооружения и заражать свою жертву. Но параллельно доступ к бактериям получают и антибактериальные препараты. Также фаговые деполимеразы способны разрушать полисахариды в стенках бактериальных клеток, что в свою очередь помогает и антибиотикам. После этого они проще проникают внутрь бактерий, действуя эффективнее.
Стоит отметить, что бактериям сложнее стать устойчивыми одновременно и к фагам, и к антибиотикам. Так, чтобы бактерии смогли приобрести для себя какой-то полезный признак, в ее генах должны произойти определенные изменения, но необходимо понимать, что бактериальная хромосома не «резиновая» и в ней не может поместиться бесконечное множество полезных генов на все случаи жизни. Всегда приходится чем-то жертвовать и расставлять приоритеты.
Одновременно приобрести устойчивость к антибиотикам, фагам и сохранить свойства, которые помогают вызывать опасные инфекционные состояния у людей – задача сложная и зачастую нерешаемая. Например, в 2017 году была опубликована научная работа, которая показала, что даже небольшие дозы антибиотиков меропенема и ципрофлоксацина не дают синегнойным палочкам приобретать мутации, которые делали бы их устойчивыми к фагам. А в 2020 году был продемонстрирован такой же эффект у антибиотиков даптомицина и ванкомицина в отношении метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA).
Иногда Антибиотики могут усиливать «фаговый взрыв». Например, исследования показали: кларитромицин, линезолид, цефотаксим, тетрациклин и ципрофлоксацин способствуют тому, что фаги, заражающие золотистых стафилококков, дают намного больше воспроизведенных вирусных частиц. Почему это происходит – пока не до конца понятно, но, когда фаговая инфекция так усиливается, вирусы могут быстрее уничтожить еще больше бактерий, и от этого возрастает эффективность терапии.
Также фаги помогают восстановить чувствительность бактерий к антибиотикам. Отчасти это связано с тем, что микроорганизмам сложно одновременно стать устойчивыми и к вирусам, и к антибактериальным препаратам. С другой стороны, возможно, задействованы и иные механизмы. Например, в одном исследовании, когда ученые применяли коктейль из бактериофагов против синегнойных палочек, это помогло повысить чувствительность целевых микроорганизмов к цефтазидиму на 63 процента, к меропенему – на 56, к гентамицину – на 31 и к ципрофлоксацину – на 81 процент.
Еще известно, что в сочетании с бактериофагами хорошо работают даже низкие дозы антибиотиков. Существует такое понятие, как минимальная ингибирующая концентрация (МИК) антибактериального препарата. Так называют наименьшую дозу, способную подавлять рост бактерий. Это важный показатель, на его основе подбирают дозировки лекарственных средств для пациентов. Исследования показали, что бактериофаги помогают снижать МИК. То есть для того, чтобы эффективно бороться с инфекцией, можно обойтись и более низкой дозировкой антибиотика.
— А что показывают исследования?
— Исследований, посвященных синергии между фагами и антибиотиками, опубликовано уже немало. Многие из них посвящены борьбе с такими болезнетворными микроорганизмами, как золотистые стафилококки, синегнойные палочки, кишечные палочки, клебсиеллы, ацинетобактеры. Ученые пытаются объяснить различные механизмы взаимодействий между фагами и антибиотиками, систематизировать эти эффекты в зависимости от штаммов бактерий и видов фагов. Это довольно сложное направление, но в целом авторы многих работ сходятся на том, что комбинации «фаг + антибиотик» – весьма эффективная и перспективная стратегия борьбы с устойчивыми микроорганизмами, в том числе пресловутыми «супербактериями».
Одна из самых свежих интересных научных работ на эту тему, результаты которой были опубликованы в журнале Nature microbiology. Авторы этой работы проанализировали 100 случаев терапии бактериофагами. Лечение проходило с 2008 по 2022 год в 35 клиниках 12 стран. В 77,2 процентах случаев фаготерапия помогла улучшить состояние больных, в 61,3 процентах случаев – полностью уничтожила болезнетворные бактерии. При этом большинство пациентов лечили именно сочетаниями фагов и антибиотиков. Если терапия проводилась только бактериофагами, то эффективность лечения была ниже.
Это наглядно показывает, что препараты на основе бактериофагов, хотя и сами по себе весьма эффективны, зачастую еще лучше работают в сочетании с антибактериальными препаратами. Дальнейшие исследования должны помочь разобраться в нюансах и составить более конкретные рекомендации по лечению.
