Особые вирусы: как бактериофаги помогают в профилактике и лечении атопических заболеваний

Состояния, при которых иммунитет атакует то, что не представляет для него опасности, в медицине называются реакциями гиперчувствительности. Они бывают разных типов. Когда говорят об аллергии, обычно имеют в виду реакции гиперчувствительности I типа – атопии. Они реализуются через иммуноглобулины E: в организме человека вырабатываются специфические антитела против определенных аллергенов. Их можно обнаружить с помощью лабораторных анализов.

Зачастую атопия проявляется уже в первые месяцы жизни в виде реакции на коже – атопического дерматита. В более старшем возрасте могут присоединиться проявления со стороны носа (аллергический ринит) и глаз (аллергический конъюнктивит). У некоторых людей впоследствии развивается бронхиальная астма. Такое последовательное возникновение аллергопатологий называется атопическим маршем. А возникновение трех заболеваний вместе – атопического дерматита, аллергического риноконъюнктивита и бронхиальной астмы – называют атопической триадой. Между ними существует научно доказанная взаимосвязь. Лучше всего роль микрофлоры и потенциальная польза бактериофагов изучены при атопическом дерматите.

Кишечная микрофлора и атопический дерматит

В настоящее время ученые дискутируют о том, когда в кишечнике ребенка поселяются первые бактерии: во время внутриутробного развития или вскоре после появления на свет. Так или иначе, это происходит очень рано, и в течение первого года жизни продолжается становление кишечной микрофлоры.

Бактерии в кишечнике играют огромную роль в формировании и «обучении» иммунной системы, – появляется все больше научных данных, подтверждающих это. В качестве посредника в «диалоге» между врожденным и приобретенным (адаптивным) иммунитетом выступает микробиота. Она помогает «договориться», как правильно реагировать на различные чужеродные соединения – антигены.

Благодаря сложному строению и многоплановому сотрудничеству с представителями микробиома, иммунитет человека обеспечивает эффективную защиту от многих патогенов. Но это имеет свою цену. Любая сложная система весьма уязвима ко многим факторам, и в ней легко возникают сбои. Это и наблюдается в течение последних десятилетий. Уже давно звучат мысли о том, что бесконтрольное использование антибиотиков (в том числе во время беременности и у маленьких детей). Так называемый «западный» рацион и «стерильные» условия жизни вносят немалую лепту в рост распространенности аллергических заболеваний. Во многом эти факторы действуют именно через кишечную микрофлору.

Исследования показали, что у детей из группы повышенного риска по атопии уменьшено биоразнообразие кишечной микрофлоры. У них мало бифидо- и лактобактерий, а место этих микроорганизмов, необходимых для правильной работы пищеварительной системы, занимает условно-патогенная флора, в частности, золотистые стафилококки и клебсиеллы. Эти бактерии способны при определенных условиях вызывать заболевания, часто образуют биопленки, многие из них устойчивы к антибиотикам. При гибели микроорганизмов выделяются эндотоксины. Считается, что, поступая в кровь, эти соединения способствуют развитию атопии.

Тут стоит немного оговориться. Конечно же, нарушения микробиоты – не единственный фактор, способствующий развитию атопических заболеваний. Огромная роль принадлежит генетике и другим причинам. Но до генной терапии аллергопатологий пока еще далеко, а бактериальное сообщество кишечника – это то, на что можно повлиять прямо сейчас. У современной медицины уже есть эффективные способы.

Могут ли бактериофаги помочь в профилактике?

Антибиотики помогают бороться со многими опасными инфекциями, но для коррекции состава микрофлоры этот инструмент – не лучший выбор. Антибактериальные препараты неизбирательны, поэтому часто наносят вред «хорошим» бактериям и сами вызывают дисбактериоз. Это может нарушить работу иммунной системы. Например, исследование, опубликованное в 2011 году, показало, что после применения антибиотиков широкого спектра действия в кишечнике уменьшается количество полезных микроорганизмов, в результате иммунные клетки (T- и B-лимфоциты) хуже реагируют на вирусы гриппа, внедрившиеся в дыхательные пути.

Вместо того чтобы пытаться уничтожить условно-патогенные бактерии, способствующие развитию атопии, можно попробовать поддержать полезные. Такой способ тоже хорошо известен. Он предусматривает применение пробиотиков. В теории эти средства должны работать, исследования в этом направлении ведутся. Однако небольшое количество субъектов ограничивает обобщение результатов.

В последние годы в научных публикациях все чаще упоминается о третьем способе воздействия на кишечную микрофлору – применении бактериофагов. Так называют особые вирусы, которые поражают только бактериальные клетки и неспособны вызывать инфекции у человека. Фаги были открыты давно – даже раньше, чем антибиотики, – но на долгие годы оказались на втором плане. Сейчас интерес к ним снова растет. Появляется все больше данных о том, что фагопрепараты представляют собой эффективный инструмент для коррекции микробиома. У них есть целый ряд преимуществ перед другими методиками.

Во-первых, фаги очень избирательны. Каждый атакует только определенные виды бактерий или даже отдельные штаммы внутри вида. Если взять фаг широкого спектра действия и антибиотик узкого спектра, то окажется, что у вируса спектр все равно более ограниченный. За счет этого с помощью бактериофагов можно максимально прицельно уничтожать нужные виды бактерий, не вредя всем остальным. Такой подход на сложном врачебном языке называется селективной деконтаминацией.

Во-вторых, бактериофаги способны уничтожать микроорганизмы, устойчивые к антибиотикам. Они умеют «вскрывать» биопленки. В-третьих, у фагопрепаратов отличный профиль безопасности. Они не заражают клетки человека и не представляют опасности. Эти вирусы применяют в медицине более ста лет, в том числе в таких сферах, как акушерство, гинекология, педиатрия. За все это время не появилось данных, которые давали бы поводы для опасений.

В России накоплен уже весьма большой опыт применения бактериофагов у детей с атопическим дерматитом и наследственной предрасположенностью к атопии. Практика показывает, что это действенный способ коррекции кишечной микрофлоры. В последнее время ученых также заинтересовала перспектива совместного использования бактериофагов и пробиотиков. Предполагается, что при назначении такого комплексного препарата сначала фаг уничтожает патогенные бактерии, а потом освободившуюся экологическую нишу заселяют полезные микроорганизмы, формируя стабильный микробиоценоз с высокими защитными свойствами. Такой подход уже был опробован на сельскохозяйственных животных.

Кожная микрофлора при атопии и воздействие на нее с помощью фагов

Хотя атопический дерматит и считается аллергическим заболеванием, механизмы его развития довольно сложны и многообразны. В основе развития этой патологии лежат не только сбои в работе иммунной системы, но и нарушение естественного кожного защитного барьера. Еще один важный фактор – изменения в составе микрофлоры кожи.

Доказано, что при атопическом дерматите с кожным микробиомом происходит примерно то же, что и с кишечным: его биоразнообразие уменьшается, сильно возрастает численность золотистых стафилококков. В норме на коже обитает много бактерий, подавляющих рост этих условно-патогенных микроорганизмов. При атопическом дерматите их число снижается, особенно во время обострений. Ситуация усугубляется еще и тем, что иммунные клетки Т-хелперы 2 (Th2) активно производят сигнальные молекулы-цитокины, подавляющие выработку антимикробных пептидов, направленных против золотистого стафилококка.

Бактерии не только играют роль в развитии и обострениях атопического дерматита, но и приводят к инфекционным осложнениям. Причем зачастую инфекции на пораженных участках кожи становятся рецидивирующими, раз за разом разгораются с новой силой, и с ними никак не получается справиться окончательно. Чаще всего виновниками становятся все те же золотистые стафилококки, но иногда встречаются и другие возбудители, например, бета-гемолитические стрептококки.

Здесь бактериофаги тоже могут помочь. Например, результаты интересного исследования опубликовали японские ученые в 2020 году. Они решили проверить, насколько эффективно фаг под названием SaGU1 может затормозить рост золотистых стафилококков. Этот вирус хорош своей избирательностью: он атакует условно-патогенные бактерии, но не трогает полезные эпидермальные стафилококки.

Эксперименты на культурах микроорганизмов показали неоднозначные результаты. В первые 9–13 часов в присутствии фага SaGU1 численность золотистых стафилококков снижалась, а потом снова начинала расти. Но если добавляли еще и эпидермальные стафилококки, то такого роста не наблюдалось. В исследованиях же на живых мышах фаги всегда и постоянно сокращали численность условно-патогенных бактерий. Это позволяет предположить, что в организме животных вирусы бактерий работают эффективнее, чем «в пробирке».

Эти наблюдения напоминают нам о том, что бактериофаги – не просто безжалостные убийцы бактерий. Это часть сложной «экосистемы» тела человека, и они состоят с микроорганизмами в довольно сложных отношениях. Между разными обитателями кожи, кишечника и других органов поддерживается равновесие: многие факторы способны его нарушить, но оно поддается корректировке, в том числе с помощью фаготерапии.