Одно из главных отличий бактериофагов от антибиотиков в том, что они действуют намного избирательнее. Антибактериальные препараты часто уничтожают не только болезнетворные бактерии, но и представителей нормальной микрофлоры. А фаги атакуют лишь микроорганизмы определенного вида. Микрофлора за счет этого не только не страдает, но и получает поддержку в конкурентной борьбе с патогенами. Это открывает интересные возможности и позволяет рассматривать фаги не только как средства антибактериальной терапии, но и как пробиотики. О перспективах применения фагов как инструмента нормализации микробиома рассказал советник по науке холдинга «Нацимбио» Госкорпорации Ростех Игорь Никитин.
Бактериофаги помогают нормализации микрофлоры / © Новиков Илья Александрович, пресс-служба АО «Нацимбио»
Высокая специфичность бактериофагов хорошо известна, и это свойство объединяет их с остальными вирусами. «Пожиратели бактерий» нападают строго на микроорганизмы одного вида, а иногда даже только на представителей определенных штаммов отдельных видов. Фактически, если сравнивать антибиотик узкого спектра действия и фаги широкого спектра, то вирусы все равно окажутся более специфичными, «привередливыми».
При этом фаги неправильно воспринимать как хищников, которые только и делают, что уничтожают бактерии. Если бы это было так, то бактерий на нашей планете уже не осталось бы. Фаги очень долго сосуществуют бок о бок с бактериальными сообществами и во многом выступают как их регуляторы, «санитары» от микробиологии. Из-за вирусов рост одних микроорганизмов ограничивается, другие получают преимущества и начинают процветать, а эволюция бактерий постоянно находится «в тонусе» и не сбавляет темпов. Эти процессы происходят не только в природе, но и в организме человека.
Помимо термина «микрофлора», еще употребляют такое понятие, как «микробиом». Так называют сообщество всех микробов, обитающих в определенной среде. Применительно к телу человека – населяющих те или иные органы. По аналогии в отношении фагов ученые используют термин «фагеом» или «фагом» (иногда еще говорят «виром», когда речь идет обо всех вирусах).
Чтобы проверить, какие микроорганизмы населяют тот или иной орган, можно собрать материал, проверить, какая ДНК в нем присутствует, кому она принадлежит. Это так называемый метагеномный анализ, и он показывает, что у человека очень много фагов в кишечнике, дыхательных путях и легких, полости рта, на поверхности кожи. Генетический материал фагов обнаруживают в моче, крови и даже спинномозговой жидкости. Иными словами, эти вирусы не только вокруг, но и внутри нас.
Чем же фаги занимаются в теле человека? На этот счет у ученых есть несколько теорий.
Во-первых, фаги регулируют численность бактериальных сообществ в составе микрофлоры. Взаимоотношения между ними сложны, и их описывают с помощью некоторых довольно условных моделей. Далее представлены две самые распространенные гипотезы.
Первая – гипотеза «красной королевы» – гласит, что бактерии и их вирусы должны постоянно эволюционировать (такая совместная эволюция называется коэволюцией), между ними все время происходит «гонка вооружений». Хищник совершенствуется, чтобы эффективнее атаковать жертву, а жертва изобретает новые способы защиты.
Согласно второй гипотезе «убей победителя» (kill-the-winner), фаги сильнее всего атакуют бактерии, которые находятся в большинстве. Когда жертв много – хищник тоже процветает. Это неминуемо приводит к тому, что численность жертв быстро сокращается, и другие виды микроорганизмов получают преимущество. Данный принцип в первую очередь и лежит в основе идеи регулирования микрофлоры бактериофагами. Если в кишечнике или другом органе сильно размножились патогены, то можно ввести соответствующие им вирусы. В итоге болезнетворные бактерии будут погибать, а их место займут «хорошие».
Кроме этого, известно, что бактериофаги взаимодействуют с иммунной системой человека, могут влиять на ее работу и на течение воспалительных процессов. Через влияние на иммунные механизмы они также косвенно регулируют микрофлору.
За счет вышеперечисленных эффектов фагеом контролирует численность и характеристики представителей микрофлоры разных органов, а это, в свою очередь, сильно влияет на здоровье человека. И этой системой можно манипулировать искусственно, внося в организм нужные фаги.
Любому врачу известно, что антибиотики способны не только уничтожить болезнетворные бактерии, но и устроить дисбактериоз, чреватый еще более серьезными последствиями для здоровья. Ведь одна из функций нормальной микрофлоры – «защита территории» от патогенных собратьев. Микроорганизмы конкурируют между собой, и если популяция «хороших» сильно сокращается, то весьма высока вероятность, что освободившееся место займут «плохие».
Яркий пример, встречающийся при применении многих антибактериальных препаратов, – активный рост бактерий Clostridium difficile на фоне подавления микрофлоры. В лучшем случае это приводит к диарее, а в худшем – грозит серьезными осложнениями вплоть до фатального исхода, необходимостью в хирургическом удалении части толстой кишки.
Другие последствия дисбиоза на фоне антибиотикотерапии намного менее очевидны, но оттого не менее опасны. Например, известно, что существенные изменения в кишечнике сохраняются в течение двух лет после того, как завершился курс лечения антибиотиками, и особенно плохо это сказывается на здоровье маленьких детей.
Дисбактериоз, спровоцированный антибактериальной терапией, приводит к тому, что разнообразие видов бактерий в составе кишечной микрофлоры сокращается, среди них начинают преобладать те, которые в норме не должны быть в большинстве, появляются устойчивые к антибиотикам. В перспективе это ведет к довольно серьезным нарушениям работы иммунной системы и обмена веществ. Научные исследования связывают воздействие антибиотиков в раннем детстве с повышенным риском развития таких патологий, как воспалительные заболевания кишечника, различные формы аллергии, бронхиальная астма, ожирение.
Это не означает, что от антибактериальных препаратов нужно полностью отказаться. Важно применять их рационально и уделять внимание поиску более безопасных (и эффективных учитывая проблему нарастающей антибиотикорезистентности) альтернатив, препаратов, которые действуют на патогены более прицельно. И бактериофаги – одна из таких хороших потенциальных альтернатив.
В прошлом любые взаимодействия между бактериями и организмом человека, требовавшие вмешательства врачей, видели так: есть болезнетворный микроорганизм, он вызывает инфекцию, и его нужно уничтожить.
Сейчас картина несколько усложнилась. Во-первых, стало понятно, что бактериальное сообщество в теле человека устроено сложно и состоит с ним в непростых отношениях. Патогенные и условно-патогенные бактерии, нарушения состава микрофлоры, – все это вредит здоровью не только в моменте, но и в долгосрочной перспективе. Например, даже если кишечные бактерии не вызывают инфекцию, их продукты обмена влияют на работу иммунной системы, головного мозга (в том числе на эмоции и поведение!), чувствительность тканей к инсулину.
Еще один неочевидный пример: кишечный дисбиоз способен повышать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. И даже известны механизмы, за счет которых это происходит, в частности, накопление продукта метаболизма бактерий под названием триметиламин N-оксид.
Во-вторых, не все условно «плохие» бактерии исключительно вредны, многие из них потенциально могут приносить пользу. К тому же полностью искоренить «плохишей» объективно невозможно. Они всегда будут присутствовать в составе нашей микрофлоры и вокруг нас. Другой вопрос в том, как поддерживать оптимальное равновесие между разными видами микроорганизмов. Сделать так, чтобы те, которые способны потенциально навредить, не размножались слишком сильно.
Эти проблемы и призвана решить концепция регулирования микрофлоры. Важно не просто «уничтожить плохих» и избавить пациента от симптомов здесь и сейчас, а восстановить баланс и тем самым сохранить здоровье в долгосрочной перспективе. Фагопрепараты могут стать для этого полезным инструментом. Сейчас, когда интерес к ним снова растет, проводится довольно много исследований в этом направлении. Фаги применяют отдельно, в сочетании с антибиотиками, пробиотиками и другими препаратами. Возможно, в будущем эти наработки лягут в основу новых подходов к лечению инфекций и профилактике заболеваний, напрямую или косвенно связанных с изменениями состава микрофлоры.
