По мере старения в клетках меняется работа тысяч генов. Одни становятся активнее, другие, напротив, постепенно угасают. По итогу клетки хуже справляются со своими обычными задачами: повреждения сложнее восстанавливаются, производство необходимых белков ослабевает, а стресс переносится все тяжелее. По характерным изменениям активности генов исследователи даже могут приблизительно определить биологический возраст клетки.
Ученым уже удавалось частично обратить вспять такие изменения. Самый известный способ связан с «факторами Яманаки» — четырьмя белками, которые могут практически перезапустить программу клетки и частично вернуть ее в более молодое состояние. В экспериментах такое перепрограммирование действительно устраняло некоторые признаки старения.
У метода, однако, есть существенный недостаток: клетка может потерять специализацию, а слишком сильное перепрограммирование повышает риск образования опухолей. Подробнее о рисках и преимуществах такого подхода Naked Science рассказывал ранее.
Авторы новой научной работы, опубликованной в журнале Nature Aging, создали систему, определяющую возраст клеток кожи по активности 146 генов. Затем исследователи по одному усиливали работу 89 генов-кандидатов в старых человеческих фибробластах — клетках соединительной ткани, которые, в частности, производят коллаген и участвуют в восстановлении кожи. Задача заключалась в том, чтобы найти ген, способный сдвинуть работу старой клетки в сторону более молодого состояния, не нарушив ее специализацию.
Лучше всего с этой задачей справился ген SRSF1. Он кодирует белок, участвующий в сплайсинге — процессе обработки РНК, при котором из исходной молекулы удаляются одни участки и соединяются другие. Также выяснилось, что с возрастом активность SRSF1 в фибробластах снижается.
Когда ученые решили усилить его работу, профиль активности генов в старых человеческих клетках заметно изменился. Этот эффект наблюдался во всех шести проверенных линиях фибробластов. Согласно созданной модели, их «транскриптомный возраст» уменьшился в среднем примерно на 26 лет.
Сами клетки при этом остались фибробластами, то есть свою специализацию не потеряли. Последнее, однако, не означает, что клетки буквально помолодели на 26 лет: речь идет о расчетном возрасте по профилю активности генов.
Изменились и некоторые функции клеток. Они вырабатывали примерно на четверть больше коллагена, а признаки клеточного старения становились менее выраженными. В лабораторном тесте, имитирующем повреждение ткани, клетки с повышенной активностью SRSF1 заживляли искусственно созданную рану быстрее контрольных.
Подход затем проверили на старых мышах. В основном эксперименте по заживлению ран участвовали восемь животных: две молодые контрольные мыши, две старые контрольные и четыре старые с повышенной активностью SRSF1. С помощью вирусного вектора ученые повысили активность гена в коже животных, наблюдая за заживлением ран. После вмешательства возрастная задержка существенно уменьшилась, а общее время заживления приблизилось к показателям молодых грызунов.
Исследователи предположили, что SRSF1 меняет обработку РНК сразу нескольких групп генов, связанных с регуляцией активности генов и синтезом белков. Вот почему старые клетки частично возвращаются к более молодому режиму работы.
Результаты исследования, впрочем, не показали, что повышение уровня активности SRSF1 продлевает жизнь мышам или останавливает старение всего организма. Более того, при системном повышении активности гена старые мышцы лучше восстанавливаться не стали. То есть пока речь идет о восстановлении отдельных возрастозависимых свойств клеток и ткани.